O cérebro é dois órgãos, não um — a separação tem 600 milhões de anos

Por gerações, biólogos presumiram que todas as células do cérebro descendiam de uma única célula ancestral — uma progenitora que se dividia e se diferenciava até formar todas as regiões. Essa suposição, porém, está errada.

Pesquisadores da Stanford Medicine demonstraram que as partes anterior e posterior do cérebro se desenvolvem a partir de linhagens celulares completamente distintas, cada uma comprometida com seu próprio destino antes mesmo de se comunicar com a outra. Uma população estava destinada ao prosencéfalo e ao mesencéfalo; a outra, ao rombencéfalo. As duas são separadas por uma fronteira molecular que nenhuma célula atravessa durante o desenvolvimento. Não são dois ramos da mesma árvore, mas duas árvores diferentes que a evolução plantou lado a lado dentro do mesmo crânio.

As implicações vão da biologia fundamental à prática clínica. A ELA e a atrofia muscular espinhal (AME) destroem especificamente neurônios do rombencéfalo, uma região que os cientistas mal conseguiam estudar em laboratório porque não sabiam como cultivar esses neurônios fora do organismo. Essa barreira acaba de ser superada.

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Dois viajantes que nunca se encontram

O cérebro adulto tem três regiões principais: o prosencéfalo, responsável pelo pensamento, pela linguagem e pela consciência; o mesencéfalo, que retransmite sinais; e o rombencéfalo (tronco encefálico), que comanda tudo o que mantém você vivo sem pedir licença — os batimentos cardíacos, a respiração e os músculos que permitem engolir. Uma hierarquia simples, com uma única célula progenitora originando todas essas estruturas. Esse era o modelo tradicional.

Ao examinar embriões de camundongo durante a gastrulação, a fase inicial em que o corpo começa a se organizar, a equipe de Stanford encontrou algo que derrubou esse modelo. Duas populações distintas de células progenitoras já estavam presentes, cada uma expressando um gene diferente. Uma delas, identificada por um gene chamado Otx2, estava destinada exclusivamente ao prosencéfalo e ao mesencéfalo. A outra, identificada por Gbx2, estava comprometida com o rombencéfalo. Os dois tipos celulares nunca se sobrepunham, nunca trocavam de função e nunca davam origem aos tipos de células da outra população.

As evidências vieram não apenas do rastreamento do destino de cada célula, mas também da análise de como o DNA estava fisicamente enrolado em cada tipo celular. A cromatina — estrutura que determina quais genes uma célula pode ativar — era fundamentalmente diferente em cada célula progenitora desde o início de sua existência. Cada célula carregava não só uma instrução para seguir em outra direção, mas também uma incapacidade estrutural de seguir qualquer outro caminho.

“As tentativas anteriores de produzir neurônios do rombencéfalo provavelmente tentaram induzir células progenitoras do prosencéfalo e do mesencéfalo a se transformar em células do rombencéfalo, algo que nosso estudo mostra ser impossível”, afirmou Rayyan Jokhai, estudante de pós-graduação e coautor principal da pesquisa. Décadas de frustração em laboratório tinham uma explicação simples, escondida logo no início do desenvolvimento: os pesquisadores tentavam obter neurônios do rombencéfalo a partir da célula inicial errada.

600 milhões de anos de evidências

A descoberta não era uma peculiaridade dos embriões de camundongo. A equipe de Stanford recuou 550 milhões de anos na história evolutiva e encontrou o mesmo padrão de duas origens em todos os organismos examinados: galinhas, peixes-zebra e vermes-bolota — pequenas criaturas do fundo do mar que compartilham um ancestral comum distante com os vertebrados. As águas-vivas, que se separaram da nossa linhagem há cerca de 600 a 700 milhões de anos, já apresentam dois sistemas nervosos distintos em extremidades opostas do corpo.

A conclusão se tornou difícil de evitar: a evolução não inventou o rombencéfalo e o prosencéfalo como dois ramos de um único cérebro original. Ela reuniu dois sistemas nervosos que vinham evoluindo de forma independente e, aos poucos, colocou-os juntos no mesmo organismo.

“Nossa pesquisa sugere que a evolução aproximou espacialmente dois sistemas neurais já existentes”, afirmou Kyle Loh, autor sênior do estudo e professor associado de biologia do desenvolvimento na Stanford Medicine. “Provavelmente seria mais eficiente ter o cérebro como um único órgão, mas dependemos desse modo primordial de formá-lo em duas partes separadas.”

“Fiquei surpreso com nossos resultados”, acrescentou Jokhai, “porque a palavra ‘cérebro’ sugere um órgão contínuo, que provavelmente teria uma origem única. Mas, mesmo há 500 milhões de anos, esses sistemas neurais eram separados, embora hoje funcionem quase como um só.”

O que essa descoberta abre

Para quem vive com ELA ou atrofia muscular espinhal, a mudança prática é imediata. Nas duas condições, os neurônios do rombencéfalo que controlam a deglutição e a respiração param gradualmente de funcionar. Os pacientes perdem a capacidade de engolir com segurança, o que aumenta o risco de pneumonia causada pela aspiração de alimentos ou líquidos, e, com o tempo, deixam de conseguir respirar sem ajuda. A AME é a principal causa genética de morte em crianças com menos de um ano. A ELA é diagnosticada com mais frequência entre os 40 e os 70 anos.

Os cientistas sabiam que as duas condições afetavam o rombencéfalo. Para estudá-las em laboratório, era preciso cultivar neurônios dessa região, algo que se mostrou quase impossível — os pesquisadores tentavam obtê-los a partir da célula inicial errada. Usando a identidade correta da célula progenitora, a equipe de Stanford conseguiu, pela primeira vez, induzir células-tronco pluripotentes humanas a se transformar em neurônios motores funcionais do rombencéfalo. Cultivadas em laboratório, essas células geraram potenciais de ação e expressaram as proteínas específicas dos segmentos do rombencéfalo que controlam o rosto, a língua e a garganta.

Há também uma conexão menos evidente: o rombencéfalo contém os circuitos que regulam a fome — exatamente onde medicamentos como a semaglutida, princípio ativo de Ozempic e Wegovy, atuam. A possibilidade de cultivar e estudar esses neurônios em laboratório poderá, no futuro, esclarecer como esses medicamentos reduzem o apetite em nível celular.

O que ainda está em aberto

A separação durante o desenvolvimento foi confirmada. O que ainda não está esclarecido é o mecanismo evolutivo — exatamente como e quando dois sistemas nervosos que evoluíram de forma independente entraram em contato e se uniram para formar o órgão que chamamos de cérebro. Essa história abrange centenas de milhões de anos e ainda está sendo reconstruída.

O estudo atual analisou três regiões do cérebro: o prosencéfalo, o mesencéfalo e o rombencéfalo. O próximo alvo de pesquisa da equipe são as origens do desenvolvimento da medula espinhal.

Há algumas ressalvas. O trabalho principal foi realizado em embriões de camundongo; a equipe usou células-tronco pluripotentes humanas para confirmar a descoberta sobre o rombencéfalo, mas não observou diretamente a gastrulação humana. O estudo não determinou exatamente quando as populações Otx2 e Gbx2 se distinguem pela primeira vez. A possibilidade de cultivar neurônios do rombencéfalo em laboratório é uma plataforma de pesquisa, não um tratamento — ainda são necessários anos de trabalho até uma possível aplicação clínica.

“Agora temos um modelo para entender melhor essas doenças e avançar rumo a terapias regenerativas”, afirmou Jokhai.

Perguntas frequentes sobre as duas origens do cérebro

Isso significa que você tem dois cérebros separados?

Não no sentido de que duas mentes independentes dividam o mesmo crânio. Mas, do ponto de vista do desenvolvimento, o rombencéfalo (tronco encefálico) e o prosencéfalo/mesencéfalo surgiram de linhagens de células progenitoras completamente diferentes, distintas desde os primeiros momentos do desenvolvimento embrionário. Na vida adulta, funcionam como um único órgão, mas foram montados a partir de dois sistemas antigos que a evolução aproximou gradualmente.

O que o rombencéfalo faz, exatamente?

O rombencéfalo, ou tronco encefálico, controla as funções automáticas que mantêm você vivo: respiração, batimentos cardíacos, regulação do sono, sinais de fome e os músculos do rosto, da língua e da garganta que permitem engolir e falar. O prosencéfalo comanda funções superiores, como linguagem, raciocínio, memória e consciência.

Por que demoramos tanto para descobrir isso?

O modelo de uma única célula progenitora nunca havia sido testado diretamente durante a gastrulação, a fase mais inicial do desenvolvimento. Trabalhos anteriores em laboratório tentaram obter neurônios do tronco encefálico sem antes distinguir os tipos de células progenitoras e constataram que o processo não era confiável. O estudo de Stanford resolveu a questão ao observar o momento anterior à formação reconhecível de qualquer parte do cérebro.

Como isso afeta as pesquisas sobre ELA e AME?

As duas doenças destroem neurônios do rombencéfalo que controlam a respiração e a deglutição. Antes, os cientistas não conseguiam cultivar essas células de forma confiável em laboratório. Sem um modelo celular, era quase impossível pesquisar ambas as doenças em nível molecular. Agora, a equipe de Stanford cultivou pela primeira vez neurônios funcionais do rombencéfalo humano, abrindo caminho para criar modelos das doenças e testar medicamentos para ELA e AME.

O estudo foi publicado na Nature Neuroscience em 18 de setembro. O próximo alvo da equipe são as origens do desenvolvimento da medula espinhal.

A questão prática agora está aberta nos dois sentidos: se finalmente é possível estudar em laboratório os mecanismos das doenças do rombencéfalo, que outros aspectos da arquitetura do cérebro formado por dois órgãos permaneceram invisíveis por termos partido do ponto de partida errado?

Referência: Dundes and Jokhai et al., “Separable developmental origins of the forebrain/midbrain and hindbrain”, Nature Neuroscience, 2026.

Tags: neuroscience, ALS, evolutionary biology, brain development, kyle loh, sma

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